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临床研究主要伦理问题的审查指南(第二章)

发布时间:2018-09-05 15:21 作者:东莞广济医院

第二章 研究的风险与受益

一、原则

若医学研究的根本目的是为产生新的知识,则此目的不能凌驾于受试者个体的权利和利益之上。(赫尔辛基宣言2013年,第8条)

涉及人类受试者的医学研究必须符合普遍认可的科学原则,这应基于对科学文献、其他相关信息、足够的实验和适宜的动物研究信息的充分了解。实验动物的福利应给予尊重。(赫尔辛基宣言2013年,第21条)

在医学实践和医学研究中,绝大多数干预措施具有风险,并有可能造成负担。只有在研究目的的重要性高于受试者的风险和负担的情况下,涉及人类受试者的医学研究才可以开展。 (赫尔辛基宣言2013年,第16条)

所有涉及人类受试者的医学研究项目在开展前,必须认真评估该研究对个人和群体造成的可预见的风险和负担,并比较该研究为他们或其他受影响的个人或群体带来的可预见的益处。 必须考量如何将风险最小化。研究者必须对风险进行持续监控、评估和记录。(赫尔辛基宣言2013年,第17条)

只有在确认对研究相关风险已做过充分的评估并能进行令人满意的管理时,医生才可以参与到涉及人类受试者的医学研究之中。 当发现研究的风险大于潜在的获益,或已有决定性的证据证明研究已获得明确的结果时,医生必须评估是继续、修改还是立即结束研究。(赫尔辛基宣言2013年,第18条) 

二、审查要点

对于所有人体生物医学研究,研究者必须保证潜在的利益和风险得到了合理地平衡,并且最小化了风险。

1. 研究风险的定义与评估

1.1定义预期的研究风险

鉴别研究风险与医疗风险。

◇ 研究风险:研究行为(包括研究干预和研究程序)可能造成的伤害。

◇ 医疗风险:即使不参加临床研究也将承受的医疗风险。

◇ 只有研究风险才在伦理审查的考虑范围之内。

从研究干预、研究程序等方面,分析并定义预期的研究风险,如身体伤害,心理伤 害,社会伤害和经济伤害。

1.2研究风险的等级

最小风险:研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活、或进行常规体格 检查和心理测试时所遇到的风险。例如:

◇ 不涉及危险性程序的非干预措施研究,抽血,营养评估,行为学调查等。

◇ 不使用镇静剂的影像学检查。

◇ 研究标本的二次利用,心电图,步态评估,调查/问卷表等。

低风险:研究风险稍大于最小风险;发生可逆性的、轻度不良事件(如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤)的可能性增加。例如:

◇ 低风险干预措施研究,其风险与临床实践中预期产生的风险相当,如内窥镜检查,口服糖耐量试验,皮肤或肌肉活检,鼻腔清洗,腰穿,骨髓活检,要求镇静的影像学检查等。

◇ 非治疗性干预措施研究,如行为学研究,精神病学调查,营养性治疗等。

◇ 涉及已知可能有安全性问题的制剂,但获准在本适应证和人群使用的治疗性试 验。

中风险:研究风险大于低风险,但概率不是非常高;发生可逆性的、中度不良事件(如低血糖反应,支气管痉挛或感染)的可能性增加,但有充分的监督和保护措施使得其后果最小;严重伤害的可能性非常小到几乎没有。例如:

◇ 既往有明确的人体安全性数据,提示为适度的、可接受的治疗或干预相关风险 的I期或II期临床试验,如胰岛素钳夹试验,静脉糖耐量试验,器官活检等。

◇ 涉及弱势群体的低风险研究。

◇ 有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的研究。

高风险:研究风险大于中等度风险;发生严重而持续的、与研究相关不良事件的可能性增加;或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不确定性。例如:

◇ 涉及新的化学药品、药物或装置,在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验。

◇ 有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验。

◇ 病人的基础疾病可能会产生与研究治疗有关的严重不良事件。

◇ 涉及集成电路设备的植入。

◇ 基因治疗。

◇ I期临床试验,Ⅲ期多中心对照临床试验。

1.3研究风险的影响因素

依据试验干预措施的临床经验、目标受试人群特征(如疾病状况、体质差异等)、试验药物的生物学特性,分析研究风险发生和风险程度的影响因素。 

2.风险在可能的范围内最小化

针对预期的风险及其易感因素,采取研究风险最小化的措施,例如:

◇ 排除对研究风险更敏感或更易受伤害的个体或群体参与研究。

◇ 预期不良事件的处理方案与程序,包括研究者应急处理能力的培训。

◇ 无法忍受的症状发生时,允许采用阳性药物治疗的规定。

◇ 紧急破盲的规定。

◇ 提前中止研究的标准。

◇ 数据与安全监察(参见第二章“五、数据与安全监察”)。

◇ 叠加设计:当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时,可以考虑在标准治疗的基础上,进行研究干预与安慰剂的对照设计。

3.预期受益的评估

受试者的受益:具有诊断、治疗或预防的直接益处。

◇ 作为激励或报答向参加研究的受试者支付的报酬或其他形式的补偿,不应被考虑为研究的“受益”。

◇ 个体研究受试者福祉必须高于所有其他利益。

科学和社会的受益。 

4.风险与受益比是否合理的评估

对受试者有直接受益前景的研究

◇ 提供给受试者的具有直接诊断、治疗或预防益处的干预措施或治疗过程的合理性在于,从可预见的风险和受益的角度,与常规医疗任何可得到的替代方法相比至少是同样有利的。

◇ 这种“有益的”干预措施或治疗过程的风险相对于受试者预期的受益而言必须 是合理的。

·  对受试者没有直接受益前景的研究

 

◇ 伦理委员会:对受试者没有直接诊断、治疗、或预防益处的干预措施的风险,相对于社会的预期受益(可概括为知识)而言必须是合理的。受试者的风险应能被社会的预期受益所辩护,风险相对于将要获锝的知识的重要性而言必须是合理的。

◇ 知情同意:并不限制充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿者,为 了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究。伦理审查应重点关注:充分告知风险和避免过度劝诱。

5.跟踪审查的频率

研究风险的评估是基于已有证据的“预期”推断,应定期审查临床研究进行中受试者的 风险程度。

根据风险的程度,确定定期跟踪审查的频率,最长不超过1年。 

三、涉及不能给予知情同意受试者时关于风险的特殊限定

1.不大于最小风险

涉及不能给予知情同意受试者的临床研究,同时研究对受试者没有直接受益前景时,研究风险应不大于最小风险。

此时,除了需要满足所有涉及该特殊人群研究的一般要求外(合法代表同意,有能力表达同意时的本人同意),无需专门的附加保护措施。

2.略大于最小风险

当存在非常重要的科学或医学理由,并得到伦理委员会的批准,略大于最小风险也是允 许的。伦理委员会必须判定:

研究目的是针对受试者所患疾病,或针对他们特别易感的状态;

 

◇ 在研究所处条件下或相应的临床环境下,研究干预措施的风险仅略大于对他们 常规体格检查或心理检查的风险;

◇ 研究目的十分重要,能证明受试者风险增大的合理性;

◇ 研究干预措施与受试者在常规医疗情况下可能经历的临床干预措施比较是相 当的。

略大于最小风险的判断

◇ 以这类检查的临床医疗常规适应证为判断条件,要求研究的目的是针对受试者的有关疾病或症状。例如,腰椎穿刺或骨髓抽吸,要求研究受试者属于该项检查适应证范围内的患者,而不能对健康儿童使用这类干预措施。

四、预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照研究的风险最小化

随机对照试验的受试者有被分配接受已被证明疗效较差的治疗的风险。为评价一种干预措施预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照试验,为使其风险最小化:

研究者决不能为了进行试验而不使用已知的标准治疗措施,除非这样做可以用第一章“三、临床研究中对照的选择”所提出的标准证明其是合理的。

应在研究方案中规定一个独立的委员会(数据和安全监察委员会)负责监察研究数据。

已经建立了提前终止研究的标准。 

五、数据与安全监察

临床试验数据和安全监察的目的是保证受试者的安全,避免以往未知的不良反应,保证数据的有效性,以及当明显的受益或风险被证实时,或试验不可能成功获得结论时,适时中止试验,保护受试者不必要地长时间接受疗效较差的治疗。

1. 原则

所有的临床试验都应制订数据和安全监察计划。

安全监察的强度应该与研究风险的等级相当。

必要时需要建立数据和安全监察委员会。 

2.安全监察的强度

安全监察的强度应该与研究风险的等级相当。对于处于二者之间的风险等级,应该就高一级的风险等级进行监察。

研究风险的等级,参见第二章“二、审查要点,1.研究风险的定义与评估”。

2.1最小强度监察。如:

与研究干预有关的所有不良事件将被详细记录在受试者的医疗文件和病例报告表中,并且进入研究机构数据库。

研究者负责:

◇ 研究是在获得了干预有效性的初步证据后进行的。

◇ 对每一不良事件的发生、持续时间、程度、所需治疗、结果以及需要早期中止干预措施的情况提供文件证明。

◇ 判断不良事件与研究干预措施的相关性。

◇ 所有不良事件都必须跟踪到满意缓解或事件的稳定。

◇ 及时向伦理委员会、申办者和药品监督管理部门报告非预期不良事件或严重不良事件。

◇ 定期对所有不良事件进行累积性审查。

◇ 负责提交临床研究年度报告,内容包括:预期不良事件与非预期不良事件发生率不良事件等级和归因比例;不良事件处理的说明;受试者退出研究数及其原因的说明;违背方案数及其处理的说明。

双盲临床研究的监察要在盲态下进行,有可疑病例的揭盲程序。

2.2低强度监察。如:

包括上述最小强度的监察行为。

定期召开研究会议,讨论研究的风险情况。

2.3中等强度监察。如:

包括上述低强度的监察行为。

密切监察研究,如:

◇ 主要研究者对不良事件进行实时监察。

◇ 研究干预后的规定时间内随访病人,观察临床情况的变化。

研究方案应规定:

◇ 最大耐受剂量的限定标准。

◇ 中止研究或者终止受试者继续研究的标准。

外部监察者的介入,如必须由安全监察员或者数据安全监察委员会审查不良事件,并事先规定审查的频率,确定多少比例的严重不良事件或非预期的不良事件是可以接受的。

2.4高强度监察。如:

包括上述中等强度的监察行为。

研究数据报告的时限规定,如按观察的随访时点进入电子CRF系统或寄送书面CRF。

建立紧急情况下受试者的呼救系统,以及与研究者的有效联系方式。

大多数高风险临床研究还需要有数据和安全监察委员会,包括(但不限于):

◇ 高危、双盲临床研究。

◇ 预防或推迟致命的或致残后果的随机对照研究。

◇ 大于最小风险的多中心III期临床研究。

◇ 涉及转基因或基因治疗的临床研究。 

3.数据和安全监察计划

数据与安全监察计划至少应包括:针对风险等级的安全监察强度,负责监察的人员和组织,不良事件处理和报告。

3.1研究风险等级的评估,以及基于风险等级的安全监察强度。

3.2负责监察的人员或组织:

在大多数涉及人类受试者的研究中,任命一个数据和安全监察委员会是不必要的。为了保证研究受到密切监控,以早期发现不良事件,申办者或主要研究者指定一个人负责,对认为需要改善的不良事件监测系统或知情同意过程、乃至对终止研究提出建议。

数据和安全监察委员会的职责

◇ 保护受试者避免以往未知的不良反应。

◇ 避免不必要地长时间接受疗效较差的治疗。

▲ 通过对有关干预效应的数据进行中期分析,以保证研究性治疗一旦被证明 有效,研究就不再继续进行。

▲ 通常在一个随机化对照研究开始时,已建立了提前终止的标准。

▲ 有些情况下,通过设定检验效能计算例数( conditional power

calculations), 用来判断特定的临床研究显示研究性治疗有效的概率。如果概率很小,数据和安全监察委员会应建议终止临床研究,因为超过这个临界点再继续研究是不道德的。

 

3.3不良事件处理和报告

预期不良事件,以及不良事件风险最小化的措施,包括不良事件的医疗计划,揭盲程序,中止研究的规定等。

不良事件分级标准和归因标准。

不同级别的不良事件报告程序。

六、特定人群的风险

某些领域的研究,如流行病学,遗传学或社会学,可能对团体、社会、或以人种或民族定义的人群的利益带来风险。可能发表的研究信息也许会给一个群体打上烙印,或使其成员受到歧视。这样的信息,可能正确或错误地提示,如某一人群的酒精中毒,精神病或性传播疾病的发病率比平均发病率要高,或特别易患某些遗传性疾病。实施这样的研究计划应注意这类问题:

需要注意研究期间和研究之后的保密。

需要注意要以一种尊重所有有关各方利益的方式发表研究结果,或者在某些情况下不发表研究结果。

伦理委员会应确认所有有关各方的利益都得到了适当考虑;明智的做法通常是征求个体 知情同意、再辅以社会咨询。